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Projeto: Modelagem in-vitro de mutações no gene FGFR3 usando o sistema CRISPR-CAS9 - FGFR3
| Coordenador(a): | ROBERT EDWARD POGUE  |
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| Vigência: | 23/04/2020 a 20/11/2023 | ||||||||
| Situação: | Inativo | ||||||||
| Programa/Curso: | Ciências Genômicas e Biotecnologia - Stricto Sensu | ||||||||
| Escola: | {nme_escola} | ||||||||
| Agência: | Fundação de Apoio a Pesquisa do Distrito Federal | ||||||||
| Edital: | FAPDF 03/2018 - Demanda Espontânea | ||||||||
| Chamada | FAPDF 03/2018 - Demanda Espontânea | ||||||||
| Resumo: O sistema CRISPR-CAS9 é um mecanismo molecular que evoluiu nas bactérias como mecanismo de defesa contra vírus. Nos últimos anos esse sistema tem sido adaptado para efetuar edição genômica em células de mamífero, inclusive células humanas. Desta forma, esta tecnologia tem encontrada aplicações em áreas tais como investigação de funções celulares, busca de novos medicamentos, terapias celulares e análise toxicológica. É esperado que nas próximas décadas, edição genômica fará parte da prática da medicina, como opção para tratamento de doenças. Outra área de aplicação do sistema de CRISPR-CAS9 é na modelagem de doenças genéticas, tanto na produção de animais (principalmente camundongos) com genes alterados, quanto no uso de células in-vitro¬ para investigar consequências de perda de função de genes (knockout), e também os efeitos de mutações específicas (knockin). Neste sentido, a presente proposta visa usar o sistema CRISPR-CAS9 para modelagem in-vitro de uma série de alterações no gene FGFR3, um gene em que diferentes mutações causam um espectro de displasias esqueléticas, variando de displasias brandas (hipocondroplasia), até letais (displasia tanatofórica). Mutações neste gene também têm envolvimento em câncer. Enquanto existe uma correlação forte entre genótipo e fenótipo, mais difícil de explicar é como diferentes mutações na mesma região do gene podem causar fenótipos tão diversos. A modelagem em paralelo de diferentes mutações permitirá análise do funcionamento da via de sinalização de FGF frente às diferentes variantes, junto com os eventos down-stream, inclusive alterações específicas de expressão gênica. A modelagem será feita usando a abordagem knockin (indução de mutações específicas) no DNA de células tronco com pluripotência induzida (iPSC), com posterior diferenciação destas células em condrócitos. Testes funcionais dos condrócitos darão entendimento dos mecanismos moleculares e celulares das doenças associadas, e estas células podem ser usadas para testar possibilidades de terapias baseadas em inibição da via de sinalização de FGF. |
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| Equipe: |
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Orçamento Aprovado:
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