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Projeto: Do maligno ao benigno: Modulação da mTOR por peptídeos como via de reprogramação da célula tumoral
| Coordenador(a): | MARCELO HENRIQUE SOLLER RAMADA  |
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| Vigência: | 01/12/2023 a 30/11/2025 | ||||||||||
| Situação: | Ativo | ||||||||||
| Programa/Curso: | Ciências Genômicas e Biotecnologia - Stricto Sensu | ||||||||||
| Escola: | {nme_escola} | ||||||||||
| Agência: | Fundação de Apoio a Pesquisa do Distrito Federal | ||||||||||
| Edital: | EDITAL N. 010/2023 - PROGRAMA FAPDF LEARNING | ||||||||||
| Chamada | Chamada 04/2023 TECH Learning | ||||||||||
| Resumo: Autofagia é um termo que resume uma série de vias metabólicas envolvidas na degradação de componentes intracelulares por meio de enzimas lisossomais e, através do autolisossoma, libera constituintes básicos (aminoácidos, lipídeos e nucleotídeos), dando suporte à biossíntese e geração de energia. O reaproveitamento de estruturas antigas e defeituosas é importante para preservar o bom funcionamento celular, além disso, o processo pode ser estimulado em cenários de intensa redução da quantidade destes constituintes (como na restrição calórica sem desnutrição) no citoplasma da célula. É o Complexo 1 da mTOR (mTORC1) que percebe essa variação e desencadeia vias autofágicas. Essa reciclagem, ocorre rotineiramente em todo o corpo a um limiar basal com proporção muito baixa (autofagia generalizada), mas pode, a qualquer momento, ser induzida de forma específica ou mesmo ter um aumento do limiar, desde que atendidas as métricas. A inibição do mTORC1 e ativação de sirtuínas são fortes promotores para a autofagia. Apesar disso, é descrito na literatura um comportamento contraditório na interação da autofagia com a SC induzida por oncogenes, tendo a super expressão do gene ULK como exemplo, que coordena tanto autofagia quanto SC; e a presença da autofagia por mTOR em compartimento de acoplamento espacial (TASCC), relacionada aos inflamassomas. Este compartimento, situado no complexo de Golgi, promove um tipo específico de autofagia responsável por colaborar na produção dos SASPs, visto que, os aminoácidos lá produzidos ativam o mTORC1 que então modula a produção de IL6 e IL8, induzindo a célula a um estado anabólico. Ademais, a demasiada expressão de inibidores da CDK4 e CDK6 (p16 e p21) juntamente com a inibição prolongada da mTOR, entre outros processos, são descritos como pró-senescentes, entretanto sua participação pode ser apenas de correlação, e não causal, já que diversos estudos (BARZILAI et al., 2016; PARK et al., 2020; WEICHHART, 2019) in vivo e in vitro mostram uma expressiva redução do envelhecimento ao se utilizar de inibidores do mTORC1. Uma possível explicação para essa aparente contradição pode estar no fato de que, ao entrar no estado senescente, seja por aumento de massa mitocondrial, growth arrest, encurtamento telomérico, constante dano ao DNA pelas ROS e/ou mutações em oncogenes, a célula ativa mecanismos de reparo às estruturas danificadas, e dentre os mais efetivos está a autofagia mediada pela mTOR. Ao reciclar tais estruturas através de lisossomos (que em quantidades aumentadas criam um ambiente favorável para o acúmulo de inflamassomas), produz matéria prima em grande quantidade, fomentando a reativação do mTORC1 e consequentemente a síntese de interleucinas e outras proteínas necessárias para sua manutenção senescente. Porém, como a célula está permanentemente em growth arrest e expressando muitos supressores de tumor, sem conseguir se replicar, acaba por usar esse material na produção de organelas, dentre elas as mitocôndrias, que por já terem estímulos nucleares para sua biossíntese aumentados, devido a disfunção mitocondrial e baixa eficiência energética da célula nessa condição, cria outro loop de feedback positivo. Em contraponto, é dito que a autofagia pode ser indutora de SC simplesmente por inibir alguns mecanismos finais nas vias da apoptose, configurando à célula uma outra camada de resistência a esse processo. Dessa forma, a presente propsota visa reprogramar a célula cancerígena usando gatilhos autofágicos (seletivos), sendo indução ou inibição, para direcioná-la à via de growth arrest da senescência celular, usando a mTOR para essa finalidade. A reprogramação vem justamente em levar a célula cancerígena a uma parada forçada do ciclo celular (growth arrest) ativando as vias da senescência celular, e ao mesmo tempo limitar o processo para que a célula não se torne totalmente senescente, pois assim iríamos de um extremo paro outro. Com os mecanismos cancerígenos interrompidos seria mais fácil para o sistema imune agir, ou mesmo a própria célula entrar em apoptose. |
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| Equipe: |
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Orçamento Aprovado:
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