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Plataforma de Apoio a Gestão Estratégica - PAGE/UCB
Projeto: Oxadiazólicos: pesquisa translacional na luta contra fungos patogênicos negligenciados
| Coordenador(a): | MARIA SUELI SOARES FELIPE  |
| Vigência: | 01/07/2022 a 30/06/2025 |
| Situação: | Ativo |
| Programa/Curso: | Ciências Genômicas e Biotecnologia - Stricto Sensu |
| Agência: | Financiadora de Estudos e Projetos |
| Edital: | MCTI/FINEP – MS/SCTIE/DGITIS/CGITS - Doenças Negligenciadas |
| Chamada | Chamada Única |
Resumo:
| Apesar do aumento crescente das infecções fúngicas e do reconhecimento da Cromoblastomicose e Paracoccidioidomicose como doenças negligenciadas (DNTs), somente três classes antifúngicas estão disponíveis, duas delas visando o ergosterol presente nas membranas das células fúngicas. Entre as quais, a anfotericina B (polieno) ainda é a droga de escolha para tratar infecções fúngicas graves de forma empírica, devido a seu amplo espectro de atividade, apesar de sua alta toxicidade (Cavassin et al. 2021). Desta forma, o grupo chefiado pela Profa Dra. Maria Sueli Soares Felipe (UnB/UCB), tem se concentrado, a mais de uma década, na busca de novas opções para o tratamento de infecções fúngicas. Em 2015, o grupo concluiu um projeto PRONEX 2010-2015, no qual por meio de análise de genômica comparativa de oito fungos patogênicos humanos (C. albicans, A. fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Paracoccidioides lutzii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum) foram identificados 10 genes essenciais ou relevantes na interação patógeno-hospedeiro. Dentre estes alvos moleculares foi escolhido a tioredoxina redutase (TRR1), uma flavoenzima que participa do sistema tioredoxina, que é responsável por manter a homeostase celular, por meio do controle do estado redox das células (Arnér et al. 2018), sendo essencial para sobrevivência dos fungos (de Oliveira et al. 2020). No primeiro trabalho do grupo, três inibidores da Trr1 de Paracoccidioides lutzii foram selecionados e apresentaram atividade antifúngica (Abadio et al. 2015; PATENTES: BR102013032984, BR1020130329835, BR10201303298). Em 2012, o projeto PROCAD/Casadinho intitulado: "Caracterização, expressão e modelagem molecular de proteínas TRR1 e ALS3 de Candida spp, como estratégia para obtenção de novos fármacos com ação sobre leveduras envolvidas em infecções hospitalares" foi aprovado, uma proposta que envolveu três importantes instituições brasileiras: UnB, UNIFESP e UEM. Este projeto ainda contou com a colaboração internacional do LORIA (Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications, Nancy I – França: Dr. Bernard Maigret), pela qual novas moléculas foram selecionadas como potenciais inibidores da Trr1 de três fungos patogênicos humanos (Paracoccidioides spp., Candida spp. e Cryptococcus sp.). Dois derivados oxadiazólicos, denominados de LMM5 e LMM11 (Patente BR1020180090208 e BR132020004201) mostraram promissora atividade antifúngica. O grupo chefiado pela Profa Dra. Érika Kioshima (UEM) foi capaz de explorar a atividade antifúngica desta moléculas, em vários modelos de infecções fúngicas, como as causadas por C. albicans (Capoci et al. 2019), C. krusei (Faria et al. 2020), C. glabrata (Patente BR1020180090208), Paracoccidioides spp. (Rodrigues-Vendramini et al. 2019) e Cryptococcus spp. (Patente BR1020180090208). Em 2016, por meio de análise de in silico conduzidas novamente pelo Dr. Maigret (LORIA) um novo derivado oxadiazólico análogo a LMM11, foi selecionado com um candidato promissor, como um dos objetivo do projeto PRONEX intitulado: “Estratégias de desenvolvimento de drogas antifúngicas: hit to lead e anticorpos monoclonais contra alvos moleculares”, coordenado pela Profa Dra. Maria Sueli Felipe. De fato, LMM6 mostrou uma atividade antifúngica contra Paracoccidioides sp. (Lauton, B 2021) e C. albicans mais robusta do que os derivados oxadiazólicos inicialmente selecionados nas provas de conceitos iniciais (Faria et al. 2021; PATENTE: BR1320200042016). Diante desta perspectiva, o grupo buscou parcerias em duas áreas: química medicinal e pesquisa translacional para avançar nas etapas do desenvolvimento. Ao grupo já formado foram adicionadas duas parcerias: com a Profa Dra. Daniela Rando, da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), que será responsável por explorar as modificações estruturais na LMM6, com vistas a compreender quais fatores e como estes interferem na ação biológica. E ainda na parte da química sintética, com o grupo da Profa Dra. Gisele de Freitas Gauze (UEM), que já vem trabalhando em parceria com o grupo da Profa Dra. Erika Kioshima (Micologia – UEM) desde 2016 (Bagatin et al. 2017; Bagatin et al. 2019; Bueno et al. 2019; Rozada et al. 2019; Rozada et al. 2020; Patente: BR 1020210147261). Já para pesquisa translacional duas parceira importantes foram estabelecidas: com a Profa Dra Andrea Diniz, que trabalha na área de modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK), e que inclusive vem prestando consultorias na área para as agências regulatórias, como a ANVISA. E por fim, com o grupo da Universidade da Flórida, chefiado pelo Dr. Rodrigo Cristofoletti, um pesquisador reconhecido e internacionalmente premiado na área de PBPK, estudos de pesquisa translacional e mais recentemente no desenvolvimento de tecnologia organ-on-a-chip. Portanto, este projeto utilizará conhecimento multidisciplinar, conduzido por um grupo de pesquisadores que historicamente já trabalham em rede, agregando especialistas em química sintética, farmacometria, bioinformática, microbiologia em associação internacional com grupos de competência na área de varredura virtual (LORIA – França) e pesquisa translacional em PBPK (Universidade da Flórida – USA). Com esta equipe a proposta poderá certamente contribuir para avanços na terapia antifúngica contra patógenos fúngicos negligenciados e emergentes. |
Equipe:
Orçamento Aprovado:
| Valor Total | R$ 0,00 |